● 林庭瑀／台大公共衛生學院預防醫學與流行病學研究所博士後研究員
● 張維容／台大公共衛生學院預防醫學與流行病學研究所博士後研究員
● 許辰陽／台大公共衛生學院公共衛生碩士學位學程兼任助理教授
● 任小萱／台北醫學大學口腔醫學院博士後研究員
● 陳立昇／台北醫學大學口腔醫學院教授
● 陳秀熙／台大公共衛生學院預防醫學與流行病學研究所教授
在既有的Delta變種病毒以及新變種病毒株——Omicron的雙重夾擊之下全球疫情持續升溫，高疫苗施打國家也逃不過新一波疫情再起。而究竟為什麼連高疫苗國家也抵擋不住疫情流行呢？最主要可能的原因是疫苗保護力隨著時間失效所致。本文將依各國經驗探討疫苗保護力持續時間，並提出面對疫苗保護力失效第三劑疫苗、境外管制措施、NPI措施對於疫情控制所扮演的角色為何？
▲12月27日邊境攔截Omicron病例。（圖／指揮中心提供）
各國間疫苗保護力時間失效的問題與境外管制措施的應對
從高疫苗施打的國家中如：荷蘭、美國、以色列、法國、德國及加拿大觀察疫苗接種率時間及疫情發展，這些較早接種疫苗的國家逐漸出現疫苗保護力失效的問題，導致疫情再起，保護力維持期間大多在4個月至7個月之間（圖一）。
而高疫苗國家疫苗逐漸失效的問題導致境外移入個案對台灣威脅性增強，如何加強境外管制措施以防止境外感染進一步導致家戶感染甚至社區感染為目前重要的議題。
過去對於入境管制措施主要以國家風險作為分層，但面臨疫苗保護力在4-7個月間可能失效的問題，利用入境者完成2劑疫苗施打的時間點（兩劑疫苗施打六個月以上未施打第三劑者視為未有保護力）作為危險分層的條件能更有效降低境外移入個案進一步造成家戶感染及社區感染的風險。
▲圖一、歐美主要國家疫苗施打率及疫情。（圖／作者團隊提供）
防止疫情再起最佳利器——第三劑疫苗
● 英國第三劑效益
英國今年九月起的最新研究亦發現，不論是先前施打兩劑AZ疫苗或兩劑BNT疫苗後，間隔超過20周後，疫苗效益都會明顯下降，僅為44.1%與62.9%。因此，自9/13起英國政府開放所有50歲者皆得施打第三劑疫苗，該研究亦針對已施打第三劑的民眾持續追蹤，可以發現其於施打加強劑14天後，疫苗效益均能顯著提升，高達93.1%與94% （MAHASE, BMJ, 2021.; ANDREWS, Nick, et al., medRxiv, 2021.）。
而因為英國較早開始施打兩劑AZ疫苗，且由於AZ疫苗效益相對較差，因此英國自11/28起開放18歲起皆可加強施打第三劑，並縮短第二劑與第三劑之間間隔時間至三個月，望能藉此提升民眾的免疫保護力，降低重症與死亡的風險。
● 以色列BNT第三劑效益
以色列當前屬第三劑疫苗施打率高的國家，因此通過以色列國家資料分析能幫助我們了解第三劑疫苗效益，通過比較接種及未接種第三劑者，無論是COVID-19感染、重症及死亡，其風險於接種第三劑者皆比未接種者低得多，甚至能降低90%死亡風險，而在不同年齡層中，同樣也可見到相同的預防效益。（Arbel et.al, NEJM, 2021; Bar-On et.al, NEJM, 2021）
● 不同第三劑疫苗安全性及免疫原性
COV-BOOST是一項針對COVID-19第三劑疫苗接種的隨機分派對照II期試驗，通過此二期試驗，能讓我們了解不同COVID-19疫苗作為兩劑AZ或BNT後第三劑疫苗的安全性及免疫原性，而試驗的第三劑疫苗種類繁多，如：Novavax、AZ、BNT、Janssen及Moderna等等。
▲Omicron重創耶誕假期 全球6,300航班取消。（圖／路透）
所有研究疫苗無論在兩劑AZ或兩劑BNT幾乎皆可看到抗體免疫反應增強，且發生不良反應比例低、多為輕微反應，無嚴重安全性問題，此結果亦能供第三劑選擇參考，看是以增強更高抗體為主、或是以避免不良反應情形發生。（Munro et.al, Lancet 2021）
第三劑疫苗也能對抗Omicron變種病毒？
南非研究公布實驗室初步對於Omicron疫苗中和抗體成果，其測試12名一個月前接種過第二劑疫苗的血液，BNT疫苗針對 Omicron 病毒株的中和抗體保護力，原始D614G病毒株的中和抗體相比，下降約40倍，然而有5名確診個案在施打BNT後，面對Omicron有較高之中和抗體保護力，由此可知目前施打兩劑BNT疫苗可能還不足以抵抗Omicron的侵襲（Cele et al., medRxiv, 2021）。
為了瞭解疫苗混打對於Omicron的保護力，根據奧地利兩劑疫苗對抗Omicron中和抗體保護力的研究也可發現，若施打兩劑莫德納或AZ疫苗者，對抗Omicron的中和能力差，雖然AZ混打BNT或施打兩劑BNT者其對抗Omicron的中和力較兩劑莫德納或兩劑AZ好，但仍低於Delta。
此外在面對Alpha、Beta及Delta變種病毒之康復者，對抗Omicron的中和力均差，但若康復者有施打過疫苗（不論是康復後施打疫苗或是施打疫苗後感染康復），對抗Omicron的中和力能大幅提升，但仍低於Delta（Annika Rössler et al., medRxiv, 2021）。
▲BNT疫苗。（圖／路透）
另外，根據近日輝瑞／BNT及BioNTech所發表的報告中，比較三劑BNT疫苗（一個月後）與兩劑BNT（3周後）針對Omicron及不同病毒株之中和抗體保護力，結果顯示施打三劑BNT疫苗針對Omicron可顯著較施打兩劑時，提升中和抗體濃度達25倍，而施打三劑BNT對Omicron與施打兩劑BNT對前代野生株保護力相當，而施打三劑BNT疫苗對於Delta病毒具相對較高中和抗體保護力；雖然Omicron具諸多變異點，然而約有80%可被CD8+T細胞辨識之抗原表位不受變異影響，因此兩劑BNT疫苗仍可有效避免Omicron重症發生（Pfizer, press release）。
第三劑疫苗施打之下何時應啟動NPI措施以對抗Omicron變種病毒？
面對新變種病毒Omicron 的特性仍有不確定性，像是疫苗免疫逃脫及第三劑疫苗效益等，所以為防止疫情再起，NPI措施仍是關鍵。
英國研究考慮Omicron特性、第三劑疫苗施打率以及NPI不同條件來評估Omicron入侵英國對於疫情的影響。
以目前Omicron入侵英國且英國提升防疫措施（Plan B）之情境下，第三劑疫苗施打涵蓋率之提升能有效降低住院數及死亡人數，當施打率達99%疫情住院數及死亡數較2021年1月疫情高峰（醫療能量可容忍範圍）低。
而Omicron變種病毒導致免疫逃脫可能性及第三劑疫苗效益的高低亦可能影響疫情發展，在最樂觀的情境下（疫苗逃脫可能性低&第三劑疫苗效益高），住院數及死亡數在以過去疫情最高峰（2021年1月）之下，但在最悲觀（疫苗逃脫可能性高&第三劑疫苗效益低），住院數及死亡數增加至兩倍。
然而面對Omicron新變種病毒的不確定性，NPI為另一項對抗Omicron變種病毒的策略，在最樂觀的情境下（疫苗逃脫可能性低&第三劑疫苗效益高）疫情，不論是否實施嚴謹NPI措施皆不會超過過去疫情最高峰，但在最悲觀（疫苗逃脫可能性高&第三季疫苗效益低）的情境下，唯有嚴格的NPI措施才能有效控制疫情。（Barnard et al., preliminary report, LSHTM, UK）
▲英國倫敦一名女性正在接種輝瑞BNT疫苗。（圖／路透社）
綜上所述，新冠肺炎疫苗保護力失效時間大約在完整接種兩劑後的3到7個月，由於各國疫苗施打速率不同及NPI嚴格程度及解封時間不同，各國在保護力持續性上仍有所差異。
目前研究證據已顯示第三劑疫苗施打可能有效預防COVID-19感染、重症及死亡，即使面對Omicron變種病毒第三劑疫苗仍可有效避免重症發生，因此施打第三劑疫苗為疫苗保護力失效的一大解方。
然而目前對於Omicron新變種病毒特性尚有其不確定性，若不幸Omicron變種病毒導致疫苗免疫逃脫更為嚴重且第三劑疫苗效益更差時，無法防止感染嚴格NPI實施仍是守住疫情的關鍵策略，然而過早解除NPI措施實施亦是導致歐美國家疫情再起重要因素之一。
參考文獻
1. Mahase, E. (2021). Covid-19: Booster vaccine gives “significant increased protection” in over 50s.
2. Andrews, N., Stowe, J., Kirsebom, F., Gower, C., Ramsay, M., & Bernal, J. L. (2021). Effectiveness of BNT162b2 (Comirnaty, Pfizer-BioNTech) COVID-19 booster vaccine against covid-19 related symptoms in England: test negative case-control study. Medrxiv.
3. Arbel, R., Hammerman, A., Sergienko, R., Friger, M., Peretz, A., Netzer, D., & Yaron, S. (2021). BNT162b2 Vaccine Booster and Mortality Due to Covid-19. New England Journal of Medicine.
4. Bar-On, Y. M., Goldberg, Y., Mandel, M., Bodenheimer, O., Freedman, L., Alroy-Preis, S., ... & Milo, R. (2021). Protection against Covid-19 by BNT162b2 booster across age groups. New England Journal of Medicine.
5. Munro, A. P., Janani, L., Cornelius, V., Aley, P. K., Babbage, G., Baxter, D., ... & Robinson, H. (2021). Safety and immunogenicity of seven COVID-19 vaccines as a third dose (booster) following two doses of ChAdOx1 nCov-19 or BNT162b2 in the UK (COV-BOOST): a blinded, multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. The Lancet.
6. Cele, S., Jackson, L., Khan, K., Khoury, D. S., Moyo-Gwete, T., Tegally, H., ... & Sigal, A. (2021). SARS-CoV-2 Omicron has extensive but incomplete escape of Pfizer BNT162b2 elicited neutralization and requires ACE2 for infection. medRxiv.
7. Roessler, A., Riepler, L., Bante, D., von Laer, D., & Kimpel, J. (2021). SARS-CoV-2 B. 1.1. 529 variant (Omicron) evades neutralization by sera from vaccinated and convalescent individuals. medRxiv.
8. https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-provide-update-omicron-variant
9. Barnard, R. C., Davies, N. G., Pearson, C. A., Jit, M., & John, W. Modelling the potential consequences of the Omicron SARS-CoV-2 variant in England.
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