▲民眾接種高端疫苗。（圖／高雄市政府提供）
● 李建璋／台大急診醫學部臨床教授
一位41歲婦人，與一位56歲中年男性連續在接種高端疫苗之後，產生主動脈剝離的現象，而且相繼不幸死亡，在接二連三疫情控制、BNT疫苗提早進貨的好消息後，高端疫苗安全的隱憂，又讓全民免疫的進程蒙上了陰影。
疫苗和主動脈剝離猝死，究竟是時間上的巧合，還是因果的關係，是大家心中都想要知道的答案。現代科學，如何來解決這個難題？
疫苗產生嚴重不良反應的三種形式
就從二星期前的台大醫院急診室的一晚說起，那一個晚上共有三位病患因為疫苗後嚴重的不良反應來到急診就診。
第一位是30多歲女子，打了AZ後第三天，腹部劇烈絞痛合併嘔吐，抽血檢驗發現血栓指數上升，血小板低下，電腦斷層稍後證實腸系膜靜脈血栓，是疫苗引發血小板低下血栓的確診案例。
▲AZ疫苗。（圖／路透）
第二位是40多歲醫療儀器行職員，AZ疫苗注射後一星期，描述自己雙腳越來越無力、手也逐漸無力，同時開始感到呼吸費力，經過神經電學診斷，證實是是急性多發性神經炎，又名格林巴利症候群，第三位是一位50多歲男子，過往有輕微高血壓，打完莫德納疫苗第三天感到心跳加速、呼吸費力，心電圖發現新發生的心律不整（心防顫動），同時胸部X光顯示有輕微肺水腫現象。
我藉這三位在新冠疫苗施打後的案例，說明疫苗後的嚴重不良反應可以大致分為三種情形，不是一個非黑即白的判定，而是一個從確診到懷疑的光譜，是一個機率的決定。
醫學上如何決定相關性
第一位女子的血栓，可以判定為AZ疫苗引發的確定案例，因為在沒有明顯過往病史的情況之下，血栓合併血小板低下極端罕見，歐洲大規模施打AZ疫苗的國家已經發現並且描述這個獨特的病徵，在沒有其他可解釋的誘發因子下，基於時序性、生物合理性、和高度特異性，因果相關可以得到最強支持。
第二位女子的多發神經炎（又稱格林巴利症候群），可以判定為可能案例，多發神經炎雖然目前原因不明，但是目前普遍接受的理論之一是感染過後誘發自體免疫反應攻擊神經造成，過去流感疫苗也有類似不良反應報告，基於時序性、生物合理性、和可比擬性，可以判定為可能案例，無法認定為確定案例，是因為不能排除女士是否合併其他未知感染，並於同一個時間引發免疫反應。
▲莫德納疫苗。（圖／路透社）
第三位先生，可以判定為疑似或無法完全排除案例，心房顫動合併心臟衰竭是一個常見的疾病，已知誘發的因素太多，從飲食、壓力、藥物、感染、氣候都有可能，莫德納疫苗施打之後，引起身體免疫反應造成心臟的壓力是最有可能的誘發因子之一，但是其他千絲萬縷的原因又和從排除呢？
解剖沒有辦法完全回答問題
上面三種不良反應的類型，嚴重時，都有可能致死。例如血栓發生在腦部、多發性神經炎引發呼吸衰竭、 心臟衰竭併發休克或是心肌梗塞都有可能致死。
解剖一般是我們遇到疫苗嚴重不良反應，無法判定因果時最後的依靠，但是除了第一種不良反應，其他兩種在解剖上不會有特異的發現，也不會有結論。
所以解剖過後，我們就能夠完全排除疫苗不是多發性神經炎或是心臟衰竭的直接和間接原因嗎？國人最關心的疫苗後主動脈剝離、或是心肌梗塞，很不幸的是屬於第三種類型的不良反應，主動脈剝離、或是心肌梗塞是常見的疾病，有成千上萬的誘發因子，除了時序性、生物合理性之外，因為缺乏特異性，醫學上、解剖上，是無法判定疫苗和這些心血管疾病的相關。
這一類的問題，在疫苗安全或藥物安全的監管上，就必須由第四期臨床試驗，也就是上市後監測來回答。
什麼是第四期臨床試驗
一個疫苗要通過上市，必須經過三期的臨床試驗，一期稻三期試驗，人數由少到多，三期是最關鍵的臨床試驗，需要真槍實彈的在真實世界裡驗證疫苗的有效性與安全性，通常需要上千人在多個地點進行隨機分派研究。
如果安全性與有效性都通過考驗了， 就可以上市供臨床使用。既然三期數千人的臨床試驗已經做了安全性的驗證，通過了安全性的檢驗， 那為什麼上次以後還會有安全的問題呢？以高端疫苗而言雖然沒有進行三期的臨床試驗但是二期也做了超過4000人的臨床試驗，為什麼試驗沒有問題但是上市後就有問題發生？
這是這星期來大家的疑惑。
▲高端疫苗。（圖／高雄市政府提供）
最大的原因是，嚴重致命的不良反應可能更罕見，即使做了4,000人的臨床試驗也沒有辦法發現。
舉例而言，主動脈剝離在人群的發生率，大約是 100,000人中有7人， 如果一個新疫苗增加了主動脈剝離的風險3倍， 那也不過是100,000人中有21人會得到主動脈剝離， 換算4,000人研究（其中2,000人對照），只有0.4人會發生，所以即使是4,000人研究也看不到主動脈剝離。
對安全性而言， 如果三期臨床試驗是一個放大鏡，四期臨床試驗就是一個顯微鏡， 更罕見卻致命的副作用，必須用顯微鏡來看。四期可以幫忙發現罕見但是致命的不良反應。
如果要了解高端疫苗和主動脈剝離或是心肌梗塞的相關，在四期臨床試驗的架構下，必須在台灣人群中，找一群和高端族群年紀健康情況相仿，施打AZ或是其他疫苗的對照組，分析主動脈剝離或是心肌梗塞的相對發生率，如果高端疫苗組沒有增加相關發生率，那麼可以繼續施打，否則，必須暫停施打，進一步分析施打高端疫苗的群體效益和可能造成的潛在傷害做公共衛生政策上的權衡。
四期臨床試驗無法回答生物機轉 可以作為決策的依據嗎？
一般生物學家或是臨床醫師對四期臨床試驗最大的疑慮， 就是四期臨床試驗只是一個統計數字上的差異， 沒有辦法回答生物機轉的問題。
舉例而言，萬一進行的四期臨床試驗發現高端組的確有較高的主動脈剝離或是心肌梗塞的風險，沒有辦法說明高端的哪一個成份導致了主動脈剝離或是心肌梗塞，根據四期結果做政策決定是否太武斷？
首先，會啟動四期臨床試驗，通常都必須要有一個生物假說的合理性。過去流行病學證據已經發現， 主動脈剝離並不是一個單純的心血管疾病，他是有季節性的，在流感季節主動脈的發生率就會特別高，間接暗示，流感引發的免疫反應發炎反應有可能間接促成主動脈剝離的惡化。
其次，高端疫苗把S蛋白打到人體內，S蛋白已經闡明是有可能誘發凝血機轉，這個可以從新冠肺炎的患者有高比例的血栓得證， 血栓發生在冠狀動脈就有可能導致心肌梗塞。
在這些生物合理性假說下，才會去推動四期臨床試驗。當然這些假說都不是最終的生物機轉直接證據，生物機轉通常要數年的嚴謹基礎研究才能釐清。
可是衛生政策的決策有時效性，無法等待，基於群眾的安全，四期臨床試驗的證據是幫助決策的最重要資訊，如果證實相關，可以暫停施打進一步討論全體利弊的權衡，同樣如果證實沒有相關，也可避免民眾高估疫苗的危險性，錯失施打疫苗保護新冠肺炎的機會。
誰來進行四期臨床試驗
在疫苗的上市過程， 如果衛生主管機關認定三期臨床試驗有可疑的安全訊號，就可以要求廠商來進行四期臨床試驗。
高端這一次合作的疫苗研發廠商是美國的Dynavax公司，高端使用Dynavax研發的CpG 1018新型免疫佐劑來增強疫苗的反應。
Dynavax最早使用CpG 1018開發B型肝炎疫苗（HEPLISAV-B®），這個疫苗雖然在2017 年成功通過FDA上市，但是在提交FDA的三個大型三期臨床試驗中，有一個臨床試驗，實驗組發生心肌梗塞的機率較使用傳統免疫佐劑的另外一組高了6倍（0.25% vs.0.04%），雖然這個比例還沒有達到統計上的顯著，美國FDA放行通過上市，但是基於安全考量要求Dynavax公司進行一個實驗組和對照組各30,000人的第四期臨床試驗，今年四月，結果剛出來，還好，兩組心肌梗塞發生率並沒有差異。
▲Dynavax最早使用 CpG 1018開發B型肝炎疫苗（HEPLISAV-B®）。（圖／Dynavax）
美國FDA請Dynavax做一個四期證實CpG 1018沒有心肌梗塞的疑慮，Dynavax利用超越之前研究的大樣本，拆除了地雷，重建對HEPLISAV-B的信心。
台灣食藥署或許可以要求高端在台灣也能夠進行一個相相同的四期臨床試驗，解除疫苗對主動脈剝離或是猝死的疑慮，目前施打的人數，可以做一個更有統計力的四期。
CpG佐劑現在還用於很多癌症疫苗，以及其他的新冠疫苗，所以他在人體安全性是所有生物科技界放大眼睛看的大事情，我期待。
台灣得天獨厚的四期臨床試驗環境
要進行四期試驗，最重要就是要有大規模高品質的人群醫療數據，不是每一個國家都有這個條件，台灣得天獨厚、和北歐以及加拿大、澳洲是世界少數有條件進行高品質四期臨床試驗的國家，因為我們有舉世稱羨的健保研究資料庫，高達99.9%覆蓋率的全民就醫資料，可以提供適當的對照組資料。
去年AZ疫苗造成血栓的事件在歐洲引起了極大的群眾疑慮和恐慌，施打AZ的丹麥與挪威做了最好的示範，立刻串聯國家健保資料庫完成了四期試驗， 證實AZ疫苗會提高血栓的風險高達2到3倍，但是同時也用大數據告訴民眾，血栓的發生率極低，雖然增加風險2到3倍，實際上是每十萬人只有增加個位數的血栓不良反應，AZ疫苗對抗新冠肺炎的整體效益還是遠大於血栓的風險。
▲AZ疫苗。（圖／路透）
台灣有這個條件立刻串聯疾病管制署疫苗施打紀錄與健保大數據，可以和丹麥挪威一樣利用大數據快速的回應群眾的疑慮。
台灣不只有世界等級的健保研究資料庫，也有世界級的流行病學家，以前副總統陳建仁為代表、還有在台灣各大學、美國常春藤院所教授都有台灣優秀的學者，有能力自主設計分析高品質的第四期臨床試驗。
主動還是風險被動監測
現在台灣的的疫苗不良反應事件監測是採取被動監測系統，也就是先設定一些常見可能的不良反應終點， 再由臨床醫師或護理師填寫。
如果醫師和護理師沒有懷疑到兩者可能的相關，或是發生的事件沒有在當初預設的不良事件中，這些事件就不會被通報出來。
這種系統很依賴人為的警覺性，所以美國已經開始發展主動式的疫苗安全監測系統。主動式的疫苗安全監測系統是在大數據資料庫裡，例如串聯施打不同疫苗族群的病患電子病歷資料庫，做滾動式的資料探勘尋找可能的不良事件訊號。
用簡單的比喻，過去是利用醫師護士做為哨兵，遇到可疑份子再回報，現在是用主動式地雷達，加上大數據與人工智慧分析，主動找到可能的敵人。
台灣如果要建立自主的製藥疫苗產業， 建立先進智慧化、主動的藥物和疫苗安全監測系統是一個重要的基礎建設。
不能期待有完全安全的疫苗
人類對抗新冠肺炎就好比戰爭，沒有訓練就上戰場是會死傷無數的。疫苗就可以比喻事軍事演習， 利用軍事演習訓練沒作戰經驗的新兵，上戰場才能有效殺敵避免死亡。越逼真的演習訓練，上戰場實戰才有愈強的戰鬥力，死傷才會最少。
好的疫苗，就是越逼真的病毒感染模擬，期待疫苗完全沒有不良反應，就好像期待真槍實彈軍事演習完全沒有死傷，是一種不切實際的期望。
▲AZ疫苗、BNT疫苗、嬌生疫苗、衛星-V疫苗。（圖／路透）
製造疫苗的科學家不斷的在製造逼真的病毒感染情境，就是希望要誘發更強的免疫反應，更強的免疫反應就可以預期， 少數人有可能啟動的錯誤的免疫開關，少數人擋不住軍事演習時逼真的免疫反應槍林彈雨，這些就是不良反應的源頭。
這也是我一直主張， 不是有核子彈， 傳統武器就沒有角色， 台灣應該有不同保護力、不同免疫反應強度、不同不良反應比率多種疫苗共存，醫生病患可以根據每一個人自身特殊的情況，選擇不同的疫苗，達到精準疫苗的目的。
結論
高端疫苗是在台灣特別困難的國際情況自主研發的疫苗，我和大部分的人都高度期待全心支持國產疫苗的成功，我也期待高端疫苗就像高台跳水的全紅蟬，出道就是巔峰，但是回顧歐美發展疫苗產業，有很長的歷史，也都遭遇過疫苗挑戰安全性的挑戰、三級保護令無效的失敗，下市的挫折，匍匐中前進。
要有一個獨立自主的汽車產業就要有一個國際標準的車輛檢驗中心，同樣的要有一個堅強的疫苗產業，就是要建立國際認可的一二三四期臨床試驗基礎建設，要完整的經過考驗，受到國際認同，高端疫苗才能成就顛峰。
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我們想讓你知道…台灣如果要建立自主的製藥疫苗產業， 建立先進智慧化、主動的藥物和疫苗安全監測系統是一個重要的基礎建設。