●陳秀熙／台灣大學公共衛生學院預防醫學與流行病學研究所教授
●林庭瑀／台灣大學公共衛生學院預防醫學與流行病學研究所博士
●許辰陽／台灣大學公共衛生學院公共衛生碩士學位學程兼任助理教授
●嚴明芳／台北醫學大學口腔醫學院教授
●張金堅／台灣大學外科教授
新冠肺炎天王變種病毒（Variants of Concern）的逆襲
由於新冠肺炎疫苗的成功研發，雖然在數個高疫苗施打率的國家已看到疫情控制的曙光，不過在這些高疫苗接種國家，包括以色列及英國等，最近卻驚見受變種病毒影響，流行波捲土重來（圖1）。
▲圖1、以色列與英國近期疫情再起。（圖／撰稿團隊提供）
新型變種經過自然選擇之後，在許多小型變異病毒脫穎而出，成為病毒傳播力強，重症、住院及死亡風險加劇，因此這些變種病毒也被世界衛生組織列為高關注變種病毒（SARS-CoV-2 Variants of Concern, VOCs），可謂天王變種病毒。
變種病毒目前在全世界流行主要有四型包括Alpha （英國株, B.1.1.7）, Beta（南非株, B.1.351），Gamma（巴西株, P.1）, 及Delta（印度株, B.1.617.2）病毒株。
表1此引起世界流行的主要病毒株以及其表面抗原變異的位置。由於新冠肺炎病毒主要藉由表面抗原侵入受感染者細胞造成感染、病毒增殖，以及後續的組織傷害以及免疫反應發，因此發生於病毒株表面抗原的變異對於傳播力、人體病毒量、主要影響族群，甚至是對於疫苗以及先前感染的保護（免疫逃脫）皆有所影響。
▲表1、四大天王變種病毒株主要抗原變異位置與影響。（圖／撰稿團隊提供）
目前全世界嚴陣以待，在印度造成第三波大流行的 Delta 變異株，其發生的多重表面抗原變異造成傳播力加強、受感染者體內病毒量增加，以及免疫逃脫的結果，這些特性不僅與此變異株的高傳播力密切相關，目前疫苗對於於此變異株的保護效果也需要密切監視。
此外，引起2021年初世界流行的Alpha 病毒株其表面抗原變異（HV60-70 deletion）與其S基因序列改變的結果，因此在核酸檢測中呈現S基因陰性（S-gene target failure, SGTF）。
此一特性在流行初期影響核酸檢測對此變異株的偵測力，SGTF的比例從2020年十月的3%快速增加到2020年12月的98%，因此具SGTF特性的Alpha變異株快速取代原生株成為英國以及世界流行的主要病毒株。
近期逐漸成為流行主要病毒株的Delta則未有此表現，反而在核酸檢測結果與其他病毒株皆呈S基因陽性，也因此可以在社區透過偵測S基因陽性快速偵測，再進一步進行基因定序以確定種變異株類別。
英國自3月中起S基因陽性個案大量增加，S基因陰性個案持續減少，至五月後陽性個案比例已經超越陰性個案，而根據常規基因定序結果顯示，目前S基因陽性病毒株中Delta變異株佔9成以上，也是造成疫苗高施打率的英國疫情再起的主要原因（Challen et al., 2021）。
而同為S基因陽性的 Beta 與 Gamma 變異株之表現則在於其免疫逃脫，影響疫苗之保護力、單株抗體之效力，以及再感染之可能。
許多國家甚至自基因定序個案資料中均發現有這四型天王變種病毒蹤跡（圖2），包括歐洲的英國、比利時、丹麥、芬蘭、法國、德國、希臘、愛爾蘭、義大利、西班牙、荷蘭、挪威、瑞典、土耳其、亞太地區的以色列、巴基斯坦、印度、日本、南韓、新加坡、泰國、菲律賓、澳洲，以及美洲的美國、加拿大、波多黎各、墨西哥、巴西。
▲圖2、四大天王變種病毒遍及全球各大洲。（圖／撰稿團隊提供）
從各國基因定序追蹤的資訊可知，Alpha變種病毒在一些國家如美洲與東南亞都有新的增加，已侵襲170個國家，而Delta變種病毒更後來居上，已在85個國家被發現，其中11個國家更是近期才新增，其傳播的威力不容小覷。
近期台灣因境外移入個案，已在本土個案中發現Delta變種病毒，本文將針對Delta變種病毒在臨床症狀表現、病毒傳播力與疾病嚴重度影響、疫苗對病毒的效益以及防範上應用的準備予以說明與建議。
Delta變種病毒「二痛一水」症狀
利用症狀檢疫監測評估作為辨識新冠肺炎個案並進行介入，是台灣以及世界各國在2020年控制疫情的主要模式。藉由症狀監測，新冠肺炎所引起的特殊症狀如嗅味覺喪失、發燒、疲勞以及全身無力、肌肉痠痛、呼吸困難、噁心或嘔吐、腹瀉以及腹痛成為典型的症狀監測指標。
上述指標亦能提供做為邊境檢疫人員、防疫人員，醫療院所，以及人群聚集公眾場所初步的風險評估工具。在2020年世界流行的原始病毒株，以及2020年底至2021年中的alpha病毒株感染個案多依循此典型臨床表現。
然而，由Delta變種病毒感染所引起的症狀卻與此有相當大的不同。依據英國涵蓋超過4百50萬民眾的症狀監測結果顯示，Delta變種病毒株所引起的臨床症狀主要為「二痛一水」包括頭痛、喉嚨痛，以及流鼻水，不同病毒株的臨床表現如表2所列。
這些症狀除了缺乏如嗅味覺喪失的特殊性之外，也較發燒、疲勞、全身無力之症狀輕微，並且無法與一般的感冒鑑別。此相對輕微的臨床表現除了降低染病者之傳染防護警覺，也使得疾病的傳播由於輕微臨床表現造成染病者持續與其日常活動而增加群聚流行爆發的風險。而缺乏鑑別性的臨床表現也使的症狀監測為主的防疫措施失去作用。
▲表2、不同病毒株感染之臨床症狀。（圖／撰稿團隊提供）
Delta變種病毒的傳染力
Delta變種病毒的傳播力相較於先前肆虐台灣的Alpha變種病毒更強，根據研究指出，與原始病毒相比，四大天王變種病毒中，Alpha、Beta與Gamma在病毒傳播力在有效再生數上增加了29% （95%信賴區間：24-33%），25% （95%信賴區間：20-30%）及38% （95%信賴區間：29-48%），而Delta變種變毒更是大幅的增加了97% （95%信賴區間：76-117%）的有效再生數（圖3）。
根據資料顯示，在六月初Delta變種病毒已經成為包括印度、新加坡、英國及澳洲的主流變種病毒株（Campbell et al, 2021）。世界衛生組織則宣告Delta變種病毒，為目前已知新冠肺炎病毒株中最易傳播的變種病毒。
▲圖3、天王變種病毒有效再生數增加率。（圖／撰稿團隊提供）
根據英格蘭對變種病毒長期監測的資料顯示，從2021年四月崛起的Delta變種病毒傳播力的二次侵襲率明顯高於Alpha變種病毒，Delta變種病毒傳播力對家戶親密接觸者的二次侵襲率是Alpha變種病毒的1.40倍，對非家戶親密接觸者則是1.44倍。
若是社區接觸者，則Delta變種病毒的二次侵襲相對於Alpha變種病毒更是高達1.57倍，其後續的傳播及對世界各國新冠肺炎疫情的影響更是不容小覷（Public Health England, 2021）。
Delta變種病毒對新冠肺炎疾病嚴重度影響
Delta變種病毒對於世界流行的威脅不僅在高度傳播的特性，其所引起的臨床疾病嚴重程度也引起世界各國的憂慮（WHO, 2021）。
新加坡利用定序病毒的監測結果顯示，引起肺炎的風險Delta病毒相較於原始病毒株增加為1.9倍，而造成染病者需要住院接受氧氣輔助治療、加護病房照護或死亡的風險則達4.9倍（Ong et al., 2021）。
蘇格蘭的變種病毒監測研究也發現類似的結果，Delta變種株對於引起肺炎的風險為Alpha變種株的1.9倍（Sheikh et al., 2021）。
此外，Delta 變種株在人體內的病毒量亦高於原始病毒株以及Alpha變種病毒。在產生症狀的14天後，Delta變種株的平均病毒量仍達CT值27.5，而Alpha變種株以及原始株的病毒量則皆高於CT值35。
這樣的高病毒量也造成Delta變種株的持續傳播風險。Delta變種株其CT值維持具有傳播力的高於30平均可達18天，而Alpha株與原始株則僅不超過2週（Ong et al., 2021）。
目前的研究皆一致顯示delta變種病毒之感染者具有高病毒量，長時間的傳播力，以及較高的風險發生較嚴重的的臨床表現，包含肺炎、重症，以及死亡。
▲ Delta變種造成的重症患者更為嚴重。（圖／路透）
疫苗對Delta變種病毒的臨床效益影響
大家想要問的是，在疫苗開始逐步施打之後，Delta變種病毒是否仍會擴散。從近期的流行病學資料顯示，就算在全球疫苗模範生的以色列及英國，近期個案數似乎有上升的趨勢，以英國而言，六月份新增的案例中就有超過92%是屬於Delta變種病毒。
最近在蘇格蘭的一項疫苗對變種病毒效益監測的病例對照研究指出，當地截至6月6日為止已經有將近60%人口至少接種一劑疫苗 （近40%接受兩劑疫苗），其中牛津疫苗與輝瑞疫苗接種比例大約是2：1。
監測當地4月1日至6月6日的新冠疫情可以發現，接種任一種疫苗1或2劑的28天內的觀察可降低78% （95%信賴區間：57-82%） Alpha變種病毒後續的住院風險，對Delta變種病毒亦可降低63% （95%信賴區間：42-76%） （Sheikh et al, 2021）。
另一個在英格蘭的研究則指出，完整施打兩劑輝瑞或牛津疫苗，對Alpha及Delta變種病毒住院風險仍具有極佳的效益，輝瑞疫苗在降低Alpha及Delta變種病毒住院風險的效益達95% （95%信賴區間：78-99%）及96% （95%信賴區間：86-99%），而牛津疫苗則分別是85% （95%信賴區間：53-96%）及92% （95%信賴區間：75-97%）（Stowe et al, 2021）。
另一個在英國的研究，則發現若疫苗評估的效益在於降低有症狀個案發生比例，結果發現施打輝瑞疫苗第一劑後，對Alpha及Delta變種病毒的保護力分別只有49.2%及33.2%，牛津疫苗則更低分別是51.4%及32.9%，完整施打輝瑞疫苗兩劑後對Alpha及Delta變種病毒的保護力，則分別是93.4%及87.9%，牛津疫苗則是66.1%及59.8%。
該研究發現不論是輝瑞或是牛津疫苗，僅接種1劑疫苗對Delta變種病毒保護力較低，但完整接種2劑後保護力則是對Delta或Alpha變種病毒相當（Bernal et al, medRxiv, 2021）。
在疫苗對降低感染風險的效益可以看到施打輝瑞疫苗2劑後14天的對Alpha變種病毒的疫苗保護力是92% （95%信賴區間：90-93%），對Delta變種病毒則仍有79% （95%信賴區間：75-82%）；以牛津疫苗而言，在施打2劑後14天對Alpha及Delta變種病毒的保護力則分別是73% （95%信賴區間：66-78%）及60% （95%信賴區間：63-66%） （Sheikh et al, 2021）。
英格蘭公共衛生署近期的報告也指出，完整接種兩劑疫苗能夠有效降低住院風險在輝瑞及AZ分別為96%及92%）。他們日前更是招募3000人欲進行第三劑疫苗施打的臨床實驗，對個案分別施打AZ、輝瑞、莫德納、Novavax、嬌生等七種不同疫苗，並預計追蹤個案在施打1/3/12個月後的免疫反應，了解第三劑施打可增加的抗體以及面對不同變種病毒的效益（Public Health England, 2021）。
依據目前證據來說，輝瑞與牛津疫苗對Delta變種病毒的感染保護力可能略有削弱，但對其所導致的嚴重疾病仍具保護力。表3列出四大天王級變種病毒對疫苗效益影響的統整評估 （WHO, COVID-19 weekly epidemiological update, edition 43, 22 June 2021. 2021）
▲表3、疫苗效益對四大天王級變種病毒影響。（圖／撰稿團隊提供）
新冠肺炎空氣傳播
新冠肺炎疾病傳播由2020年原始株蔓延至世界發生不同的突變株，其不斷突變適應不同的環境、疫苗，與藥物等介入措施造成世界各地的流行爆發。
英國的研究結果顯示，2020年底的Alpha變種株其傳播力相增加了至少43% （Davies et al., 2021），近期利用台灣實證資料亦顯示alpha變種株具有較高的傳播力（Hsu et al., 2021）。
此波由Delta變種株造成的流行快速蔓延至全球，逐漸取代Alpha株成為世界流行的主要病毒株，其高度傳播力對於全球各國的防疫措施包含以廣泛施打疫苗的英國、美國，以及以色列皆嚴陣以待。
Delta變種株的傳播力較原始株高出78%，甚至較Alpha株高23% （Ito et al., 2021; WHO, 2021）。在家戶接觸的情境下，Delta變種株的傳播力可增加60% （Mahase, 2021）。
由於Delta變異株的症狀與重感冒類似，如此高的傳播力，使得室內空氣傳播途徑的防護，在控制Delta變異株時成為必須納入規劃的重要環節。
▲在家防疫也要適時進行室內換氣，利用風扇就能讓對流效率更高。（圖／unsplash）
室內環境由於人群聚集以及空間較小的因素下，若有罹病者存於其中則病毒可在通風條件不足的情境下，在說話、歌唱，與呼吸等產生飛沫微粒的活動中可形成氣膠病毒懸浮微粒，造成病毒快速而廣泛的傳播。
藉由加強通風換氣配合口罩配戴並降低群聚是阻絕此傳播途徑的重要措施。例如在可容納20人的教室環境中具有染病者，若在未配戴口罩的情境且採自然換氣的情境下，僅約1小時即會造成疾病傳播。而在配戴口罩並且加強換氣下，則可容許接觸時間則可延長至80小時 （Bazant and Bush, 2021）。
此換氣配合口罩防護之措施，對於長照機構等以室內活動為主的群聚場所防疫更形重要。另一在美國喬治亞州學校環境進行的研究也證實了通風系統對於降低感染有重要的影響。
通風系統的改良可降低COVID-19傳播風險達39%，若在換氣系統中加入高效吸附濾網（high-efficiency particulate absorbing，HEPA）以及紫外線除菌（ultraviolet germicidal irrigation，UVGI），則傳播風險可降低達48% （Gettings et al., 2021）。
這些實證研究顯示，將換氣系統規劃與目前的防疫措施，包含口罩配戴、手部消毒、環境消毒，檢測，以及疫苗結合是進階防疫措施的重要考慮。
▲Delta變異株的空氣傳播力更強。（示意圖／路透社）
Delta 變異病毒群聚感染
近期本土首現的Delta 變異病毒自境外移入個案於居家檢疫時造成傳播，迄6月22日止已感染並在鄰戶或群聚時造成傳播達10位確診個案。在Delta變種病毒依國際研究推估病例再生數為7.6的情形下，在未足夠的NPI措施之下，根據二村二千人可推估至6/23總感染人數可能為75人（圖4） ，接近三代傳染。後續結果仍需未來進一步觀察。
如果未來確診通報少於此人數，可能的原因包含（1）目前隱性感染者未岀來篩檢，未來會陸續出現；（2）表示目前此社區的其他區域NPI 口罩及社交距離措施有效阻斷此鄰戶擴至後續感染。
第二種可能也是剛開始起始有效再生數（Rt）是2.7 ，因為台灣在此病毒侵犯前，已實施了三級警戒減低了指標，境外移入個案的可能擴大傳播，如載祖孫回屏東檢疫計程車或其他運輸工具相關人員，其個人保護措施阻斷進一步社區流行，。
但這些證據必須依進一步確診者結果才能定奪，未來進一步的確診個案結果，可做為台灣的三級警戒對抗Delta變種病毒的效益評估參考。
▲圖4、台灣Delta變異病毒社區群聚感染。（圖／撰稿團隊提供）
Delta變種病毒的防範建議：檢測與基因定序
世界衛生組織對於目前天王變種病毒（包含Delta變種病毒），除建議各國家仍須維持，甚至加強已知有效的各項公共衛生防疫措施的強度，包含口罩個人防護、社交距離並以檢測來早期偵測隱性感染個案等來減少新冠肺炎的感染及阻斷社區流行傳播，減少住院與死亡的發生。
此外，更建議各國政府能加強疫情監視與病毒基因定序，利用更系統性的方法來確認變種病毒的傳播，以隨時調整防疫措施及方向。
基於Delta變種病毒會產生高傳染力及增加疾病嚴重度的特性，以基因定序為主的新冠肺炎疫情監視就顯得十分重要，不僅被世界衛生組織強調，在歐盟疾病管制中心也認為病毒基因定序監視，是早期偵測及監視病毒樣態的一項利器（ECDC, 2021）。
因此，針對新興病毒變異的偵測及監視，歐盟對於例行性及目標性兩大監視類型提出基因定序的主張。在例行性監視中，由於新冠肺炎個案數量可能因流行期不同而不同，因此也建議在不同盛行率及每週個案數下，應該例行檢測多少基因定序個案。
若為以下特殊狀況包含再感染個案、疫苗接種後再感染（Vaccine Breakthrough）、地方型的爆發流行、自有天王變種地區盛行區域的確診個案，以及非尋常事件等則視為目標性監視。
疫苗完整接種後的再感染個案建議是要做基因定序，以評估疫苗可能是對何種變種病毒缺乏保護力。對於群聚或地區性的爆發大流行，則建議至少要從中抽樣做5個以上的基因定序，例如目前指揮中心對於Delta變種病毒群聚執行基因定序也符合其準則。
而來自天王變種地區盛行區域的確診個案，則建議都要執行基因定序。對於非尋常事件例如無其他病史的年輕染疫者猝死，也需要將其染疫病毒基因定序，來了解是否為高關注或更新的變種病毒所致。
▲Delta變種病毒的防範建議：檢測與基因定序。（示意圖／取自免費圖庫Pixabay）
總結
四大天王變異病毒中的Delta變異病毒，在全球已逐漸取代Alpha 變異病毒而為主要流行的新冠變異病毒，依據國際研究其傳播力、確診個案、重症、住院及死亡風險都較Alpha變異病毒為劇，不僅如此，也影響目前已發展疫苗保護力效益，造成高疫苗施行國家再次流行。
除NPI警戒措施外、快速檢測早期偵測隱性個案防止群聚感染變成社區傳播，其基因序列定序監視早期偵測流行變成非常重要。除此，也必須注意其空氣傳播的途徑，注意環境通風及換氣改善，嚴格防範Delta變異病毒的侵襲台灣成為社區再次流行。
▲嚴格防範Delta變異病毒的侵襲台灣成為社區再次流行。（圖／路透）
參考資料
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Sheikh, Aziz, McMenamin, Jim, Taylor, Bob, Robertson, Chris; Public Health Scotland and the EAVE II Collaborators. SARS-CoV-2 Delta VOC in Scotland: demographics, risk of hospital admission, and vaccine effectiveness. Lancet. 2021 Jun 14;397（10293）:2461-2.
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World Health Organization. COVID-19 Weekly Epidemiological Update. Edition 45, published 22 June 2021
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