● 林庭瑀／台大公共衛生學院預防醫學與流行病學研究所博士後研究員
● 張維容／台大公共衛生學院預防醫學與流行病學研究所博士後研究員
● 許辰陽／台大公共衛生學院公共衛生碩士學位學程兼任助理教授
● 任小萱／台北醫學大學口腔醫學院博士後研究員
● 陳立昇／台北醫學大學口腔醫學院教授
● 陳秀熙／台大公共衛生學院預防醫學與流行病學研究所教授
全球籠罩在Omicron及Delta變種病毒風暴之下，疫情持續上升，主要原因為基礎劑疫苗施打已超過3-5個月導致保護力失效。然而從六大洲疫苗施打時程來看，目前面臨嚴重的疫苗保護力失效為歐洲及北美洲，兩劑疫苗保護力僅剩20%。而南美洲、亞洲及大洋洲由於疫苗施打時程較晚，保護力失效程度未如歐美國家嚴重，但近日也開始呈現疫苗保護力下降。本文主要探討台灣目前疫苗保護力失效問題並針對各類第三劑疫苗施打效益進行報導以評估第三劑疫苗對抗Delta及Omicron變種病毒的可能性。
從英國經驗探討台灣疫苗免疫保護力失效問題？
目前證據顯示基礎劑疫苗完整施打後並無法長期預防感染，特別是對於Omicron變種病毒，以AZ疫苗來說保護力大約持續三個月。而英國自2021年1月開始施打AZ疫苗基礎劑，3月後施打率快速提升，因此免疫保護力開始提升，但隨即在3個月後（6月中）保護力開始消退，造成Delta病毒感染疫情在7月初再度爆發，由於當時英國並未即時施打追加劑疫苗，至11月基礎劑加上追加劑僅有35%保護力，又遇到南非所發現傳播力強的Omicron病毒流行導致疫情迅速上升（圖一）。
▲圖一、 英國基礎劑疫苗保護力、追加劑施打及疫情趨勢。（圖／作者團隊提供）
台灣自去年5月份開始優先施打高危險群包含醫療人員、防疫人員及高風險第一線工作人員基礎劑疫苗，並於7月份開始施打第二劑基礎劑疫苗，然而以AZ疫苗保護力效期為3個月及莫德納疫苗保護力效期為5個月來推估，目前已有部分完整接種者面臨疫苗保護力失效問題，特別是一開始優先施打的高風險族群，此免疫保護力失效的問題其實正是造成桃園機場群聚感染背後主要原因。
然而雖然目前社區面臨保護力失效的問題並不大，疫苗保護力尚足夠，但我們以台灣疫苗施打時程來看，估算AZ疫苗保護力已於12月中開始逐漸衰退，至2月中疫苗保護力僅剩不到20%，而莫德納疫苗雖然施打時程較晚且保護力較持久，但自3月份起疫苗保護力開始消退，至4月中疫苗保護力已剩不足20%。
▲不少民眾前往疫苗施打點施打追加劑，亞東醫院醫師護理師也抽空到施打站施打第三劑。（圖／記者呂佳賢攝）
因此若為維持整體免疫保護力，台灣應盡速施打第三劑以補足免疫保護力失效之問題，在尚未全面施打第三劑疫苗施打之前應加強所有NPI以防止變成社區大規模流行。
第三劑疫苗施打是否有效對抗Delta及Omicron變種病毒？
● Delta變種病毒
以色列自2021年7月開始因Delta病毒株盛行及第二劑疫苗保護力下降等原因，確診個案數逐漸上升，大多數突破性感染重症個案居多為60歲以上長者，因此政府當局於7月底8月初針對60歲以上族群施打第三劑BNT，直至8月中60歲以上長者施打疫苗已達8成，疫情也有稍微趨緩的趨勢。
此外以色列比較長照機構60歲以上族群及一般60歲以上民眾在實施第三劑疫苗施打政策後疫苗效益；在預防確診個案的疫苗效益中，相較於第31周時，60歲以上長照機構居住者（第三劑疫苗施打率較高）疫苗效益達71%，而60歲以上一般民眾效益則僅有36%，對於長照機構之長者施打第三劑疫苗仍是有效的政策（Muhsen K, et al., N Engl J Med. 2021）。
另一研究觀察不同品牌疫苗兩劑施打後隨時間效益變化以及第三劑疫苗施打效益，結果顯示兩劑AZ、莫德納及BNT疫苗均顯示預防症狀感染之效益隨著時間降低，但在施打第三劑後，面對Delta變種病毒的保護力仍可大幅提高超過九成（Gupta et al., Science, 2021）。
根據英國監測調查結果也顯示，不論是施打兩劑AZ或兩劑BNT，以莫德納或BNT疫苗作為第三劑後，皆有相當高的保護力（Andrew, Nick et al., medRxiv, 2021; Mahase, BMJ, 2021）。
● Omicron變種病毒
一項美國研究中比較239位分別施打莫德納、BNT或AZ兩劑疫苗，在不同間隔及施打第三劑後對不同Delta及Omicron變種保護力，三個月內施打兩劑莫德納疫苗及輝瑞／BNT疫苗對Omicron分別下降43及122倍，然確診個案在兩劑間隔6-12月仍然可產生有效中和抗體，值得注意的是在快速施打第三劑疫苗的情況下（3個月內第三劑追加），可對Omicron產生有效中和抗體保護力（mRNA疫苗僅較野生株低4-6倍）（Garcia-Beltran et al., medRxiv, 2021）。
▲為因應Omicron病毒，各國紛紛加速第三劑施打。（圖／路透）
另一美國研究評估施打第三劑莫德納疫苗後針對Omicron病毒中和抗體保護力，結果顯示施打兩劑莫德納疫苗對Omicron 相較於D614G下降49-84倍，而追加第3劑後大幅增加中和抗體濃度，針對Omicron中和抗體僅較D614G下降4.2-6.5倍（Doria-Rose et al., medRxiv, 2021），而在12/20 Moderna宣布追加第三劑不同劑量對Omicron的中和抗體初步試驗結果，施打第三劑 50 μg 莫德納疫苗中和抗體濃度較完整兩劑增加37倍，而施打第三劑100μg 莫德納疫苗中和抗體濃度較完整兩劑可增加83倍（News from website of Moderna）；從以上研究報告可知，施打第三劑疫苗對於Omicron相較於Delta產生較低的中和抗體，但仍具有一定的保護力。
NOVAVAX的NVX-CoV2373第3期臨床試驗證實兩劑疫苗保護力達90.4%且嚴重不良反應少，具可接受之安全性；此外，根據NOVAVAX發布報告顯示，接種兩劑疫苗對Omicron仍有保護力，接種第3劑免疫反應增加 9.3 倍，且青少年的免疫反應較成人高2-4倍；NVX-CoV2373目前已取得WHO及歐盟緊急授權，成為WHO第十款列入緊急使用清單的新冠疫苗，以及可供歐盟各國使用的第五種官方疫苗（Dunkle, Lisa M., et al., NEJM, 2021; NOVAVAX press release; Mallory et al., bioRxiv, 2021）。
▲Novavax新冠疫苗。（圖／路透）
根據丹麥第三劑疫苗第四期上市後監測顯示，不論施打兩劑BNT或莫德納在施打第三劑後，預防感染Delta病毒之效益均可再次提升，但在預防Omicron病毒時，兩劑BNT疫苗效益下降至55%，且在31天後便無法有效對抗Omicron，但在施打第三劑BNT疫苗後效益可再次提升（Hansen et al., preprint, 2021）。
此外三大疫苗公司亦發布了對抗Omicron之疫苗效益，AZ疫苗最新報告顯示在施打第三劑後對抗Omicron的中和抗體濃度可提升2.7倍，並與兩劑AZ對抗Delta病毒時相當，AstraZeneca公司將持續開發對抗Omicron變種病毒次世代疫苗AZD2816 （AstraZeneca press release; Dejnirattisai et al., bioRxiv, 2021）。
而輝瑞及莫德納發布之最新報告均顯示在施打第三劑後對抗Omicron可大幅提升抗體濃度。
第三劑混打疫苗是否能更有效對抗Delta及Omicron變種病毒？
● Delta 變種病毒
英國COV-BOOST第二期臨床試驗針對已接種兩劑AZ或兩劑BNT之接種者，施打不同種類的疫苗作為第三劑。根據中和抗體結果可發現已接種兩劑AZ者第三劑施打莫德納疫苗濃度最高，其次為接種BNT疫苗；而對於已接種兩劑BNT者第三劑施打莫德納疫苗濃度亦最高，其次為接種嬌生、BNT及AZ疫苗。
在不良反應方面，較常出現的症狀為疲勞及疼痛，嚴重不良反應比例低，出現不良反應比例較高之組合排名分別為：
（1）2劑AZ+莫德納、（2） 2劑BNT+莫德納、（3） 2劑BNT+嬌生、（4） 2劑BNT+AZ、（5） 2劑AZ+嬌生、（6） 2劑AZ+半劑量Novavax（Munro et al., Lancet, 2021）。
而美國ACIP委員會報告中顯示抗體濃度以三劑mRNA疫苗最高（3劑莫德納；2劑莫德納+BNT；3劑BNT；2劑BNT+莫德納），其次組合為mRNA搭配載體疫苗（2劑莫德納+嬌生；2劑BNT+嬌生；嬌生+莫德納；嬌生+BNT），最低為載體疫苗（兩劑嬌生）。在九種組合的不良反應中，較常出現的症狀為疲勞及疼痛，嚴重不良反應比例低（Robert L. Atmar, Mix and Match Study Team）。
▲總統蔡英文、副總統賴清德已完成第三劑高端疫苗接種。（合併圖／記者林敬旻攝）
台灣亦針對已施打兩劑AZ疫苗者進行第三劑重組蛋白-高端疫苗混打試驗，結果顯示在施打第三劑疫苗後，IgG抗體增加14倍且中和抗體增加9倍。此外並無嚴重不良反應出現，大多症狀為注射部位壓痛、腫脹、疲倦（Cheng et al., medRxiv, 2021）。
● Omicron變種病毒
而在英國第三劑疫苗第四期上市後監測調查顯示不論施打兩劑AZ或BNT在施打第三劑BNT或莫德納後，預防感染Delta病毒之效益均可再次提升且相近，但在對抗Omicron時，施打兩劑AZ第三劑打BNT或莫德納效益接近，而施打兩劑BNT第三劑打莫德納效益較BNT來得高，但仍發現施打第三劑後疫苗效益隨著時間降低程度較Delta來得大（UK government report）。
第三劑疫苗預防重症效益
● Delta變種病毒
以色列2021年8至10月開始快速施打第三劑疫苗，此研究比較接種及未接種第三劑者後續是否感染COVID-19重症及死亡，發現接種第三劑疫苗死亡風險相較於未接種第三劑疫苗者來得低，效益達90% （Arbel et.al, NEJM, 2021）。
而進一步比較不同年齡層預防COVID-19重症及死亡風險，發現60歲以上歲未接種第三劑疫苗發生重症風險是接種第三劑疫苗的18倍，40-59歲更高達22倍，因此不論對於中年或老年人目前證據顯示施打第三劑皆可降低重症風險（Bar-On et.al, NEJM, 2021）。
另一以色列研究比較60歲以上長照機構族群及一般民眾在實施第三劑疫苗施打政策前後預防COVID-19重症的效益，發現60歲以上之長照機構居住者在施打第三劑疫苗之後相較於施打之前重症個案發生率大幅下降，效益達80%，然而60歲以上一般民眾施打第三劑疫苗後相較於施打前重症個案發生率並無明顯差異，然而此結果可能受長照機構族群第三劑接種率較一般族群高影響（Muhsen K, et al., N Engl J Med. 2021）。
● Omicron變種病毒
根據近日輝瑞／BNT及BioNTech所發表的報告中，比較三劑BNT疫苗（一個月後）與兩劑BNT（3周後）針對Omicron及不同病毒株之中和抗體保護力，結果顯示施打三劑BNT疫苗針對Omicron可顯著較施打兩劑時提升中和抗體濃度達25倍，而施打三劑BNT對Omicron與施打兩劑BNT對前代野生株保護力相當，施打三劑BNT疫苗對於Delta病毒具相對較高中和抗體保護力；雖然Omicron具諸多變異點，然而約有80%可被CD8+T細胞辨識之抗原表位不受變異影響，因此兩劑BNT疫苗仍可有效避免Omicron重症發生（Pfizer, press release）。
面對Omicron及Delta變種病毒肆虐全球以及疫苗保護力失效問題，原有的基礎劑疫苗已無法有效控制疫情，目前證據顯示雖然施打第三劑對於Omicron變種病毒效益未如對抗Delta及其他變種病毒來得好，但仍具保護力，而從第三劑施打的種類來看，能若混打與基礎劑不同的疫苗種類，抗體濃度更能有效提升。
此外，三劑疫苗施打對於Omicron變種病毒的效益不如預期好，但目前證據顯示疫苗仍可有效避免Omicron重症發生，因此各國應盡速並以精準方式施打第三劑以防止疫苗保護力消失，在尚未施打足夠第三劑之前，為避免感染人數過多導致醫療能量超載，我們應共同遵守NPI措施以避免社區大流行爆發。
參考文獻
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