▲學生施打BNT疫苗。（圖／記者林敬旻攝）
●林庭瑀／臺灣大學公共衛生學院預防醫學與流行病學研究所博士後研究員
●張維容／臺灣大學公共衛生學院預防醫學與流行病學研究所博士後研究員
●許辰陽／ 臺灣大學公共衛生學院公共衛生碩士學位學程兼任助理教授
●陳立昇／臺北醫學大學口腔醫學院教授
●陳秀熙／臺灣大學公共衛生學院預防醫學與流行病學研究所教授
近期在面對自然感染成長及疫苗施打的保護，是否能達到群體免疫，是目前大家關切的議題。在達到群體免疫之前，對於兒童而言，除了少數國家，如美國之外，並未有機會因施打疫苗而產生保護力，在面對家戶傳播力增強的Omicron，被自然感染的機會也同時增加，然而在目前證據顯示，兒童感染多為輕症，唯仍存在Long COVID的疑慮；相對地，疫苗施打雖可保護Omicron感染及降低重症風險，但存在著副作用的不確定性，況且兒童感染風險的降低，可以透過家長施打疫苗間接保護，因此兒童究竟是以接種疫苗產生保護力或透過輕症的自然感染產生抗體，進而達到群體免疫，兩種作法的選擇在不同疫情的國家會有不同考量。本文將就以上情境剖析兒童施打疫苗的決擇。
兒童感染Omicron臨床特性
兒童感染Omicron後，其病程及嚴重度是否與感染過去病毒變異株有無不同，以及感染新冠病毒後的長期症狀等皆會影響兒童是否施打疫苗的因素。
Omicron兒童疾病嚴重度下降
美國電子病歷資料庫研究，針對5歲以下首次感染Omicron變異株（2021/12/26－2022/01/06期間）及Delta變異株（2021/09/01－2021/11/15期間）的兒童進行配對，比較感染三天內的急性症狀，相較於感染Delta變異株，感染Omicron變異株的兒童，進入急診、住院、加護病房、以及使用侵入性呼吸器的風險對比值都降低許多，可見目前的Omicron兒童疾病嚴重程度下降。雖染兒童感染後的嚴重症狀減少，我們仍需持續關注兒童的Long-COVID相關情況（Wang, et al., 2022）。
兒童與青少年Long-COVID症狀
英國研究針對11至17歲青少年進行健康問卷調查，總共追蹤23048名確診青少年與27798名非確診青少年，於檢測後三個月後進行問卷調查，對照兩組的生理與心理症狀差異，症狀包含頭痛、眩暈、發冷、疲勞、呼吸急促、失去嗅覺、胸痛、全身肌肉痠痛、注意力不集中等。確診組的青少年，66%在三個月後仍然具有一種以上的症狀，常見是疲倦、頭痛、與呼吸道症狀。非確診青少年中47%為無症狀，其中至少有一種症狀佔27%，其中常見頭痛與疲倦。（Stephenson, et al., 2022）
另外，丹麥也針對青少年的Long-COVID症狀問卷調查，總共收集到37,522位確診個案與78,037位非確診個案，在確診四周內的症狀差異，其中兩組的症狀差異，非確診個案具有較多的與心理健康相關的負向症狀，如注意力不集中。孩童Long COVID相關議題較少獲得關注，其較成人罕見原因，包含症狀持續時間較短、症狀不嚴重而少被關注、以及難以提出充分證據，但這些問題顯示這些少見卻不受關注的Long-COVID症狀，正困擾著這些個案。（Borch et al., 2021; Munblit, et al., 2022）
兒童疫苗嚴重過敏性反應
▲COVID疫苗造成過敏的潛在原因，可能與疫苗成分中的賦形劑有關。（圖／記者李毓康攝）
鼓勵兒童族群施打疫苗，如何辨識出接種疫苗具有安全性考量的兒童備受重視。施打疫苗後，可能發生嚴重過敏性反應（Anaphylaxis），COVID疫苗造成過敏的潛在原因，可能與疫苗成分中的賦形劑有關，目前已知的mRNA疫苗如PfizerBioNTech與mRNA-1273（Moderna）含有聚乙二醇（PEG-2000），腺病毒疫苗Ad26.COV2.S（Johnson & Johnson[J&J]）則含有山梨醇酯（PS-80），這些成分都可能造成人體的立即免疫反應，可能與免疫球E反應相關。美國食藥署不良反應通報系統統計聚乙二醇造成的嚴重過敏反應平均一年僅有4人，因疫苗產生的嚴重過敏性反應非常罕見，因此針對曾經對COVID疫苗過敏或是賦形劑的兒童，建議諮詢專科醫師，調整疫苗施打劑量或是更換其他種類的COVID疫苗，而曾經有其他非疫苗相關過敏史的兒童，仍然鼓勵接種疫苗。另外針對疫苗賦形劑成分的皮膚相關測試，目前仍需要更多研究確認其必要性，因為無法正確的區分疫苗過敏可能性。（Fernandez-Davila, et al., 2022）
COVID-19群體免疫
在達到群體免疫之前，對於兒童而言，除了少數國家，如美國之外，並未有機會因施打疫苗而產生保護力，兒童疫苗施打與否，有許多不同支持及反對論點，分為個人及族群兩個層面。在個人層面上，雖然已知疫苗對於下降COVID-19感染及重症的效益，但由於兒童感染Omicron整體症狀明顯較輕微，不良反應與長期安全性未知，並且對於Long COVID-19的預防效益未知，因此個人層面在對於兒童疫苗施打，出現了個人利弊之抉擇。而在族群層面上，兒童接種疫苗可降低社區感染、避免隔離、檢疫、學校關閉及其他封鎖，造成的間接傷害低，可快速回歸新常態生活及維持穩定經濟生活；然而若大部分族群已具免疫力，且在疫苗供給及成本有限的考量及可能會影響到常規疫苗接種，加上父母對兒童有可能產生的家戶間接保護力下，也有正反兩派意見。（Munblit, et al., 2022）
全球兒童疫苗施打供給上，我們利用Our World in Data的公開資料庫可看到，主要有四疫苗供給的類別，分別為：
(1)無疫苗
(2)供給部分16歲以上
(3)供給16歲以上
(4)供給16歲以上及兒童
我們可以看到歐美大多數國家皆有兒童疫苗供給，然而非洲國家則普遍未供給兒童疫苗，顯示出資源分配上的差異。另外，在疫苗類別的部分，以輝瑞及莫德納為主，美國部分，建議5歲以上孩童完整接種兩劑，且12歲以上族群接種第三劑輝瑞疫苗，然而澳洲除了輝瑞疫苗外，亦建議6歲以上孩童接種莫德納疫苗，而台灣鄰近國家如日本，則於三月份開始建議5至11歲孩童接種輝瑞疫苗，而目前台灣決定暫時不針對兒童接種措施，因此屬於供給16歲以上族群的類別。
美國支持與反對的原因
美國政府因應日漸下探的確診數與死亡數，住院數與ICU使用人數也都逐漸下降，故陸續祭出許多新防疫政策。然而，於孩童確診人數部分，仍因各州政策的不同而出現明顯的差異。如位於東北方的緬因州，由於近期0－5歲兒童確診人數急遽增加，使其家長須請假10日以照護小孩，故後續恐使部分家庭陷入經濟窘境；而位處中部的愛荷華州，則是因為家長擔憂疫苗之副作用，故5－11歲兒童僅25%施打疫苗，使疫情持續擴散；最後，為近期疫情受到良好控制的佛羅里達州，則是以兒童死亡率極低僅佔0.01%作為佐證，不支持兒童施打疫苗。
▲美國各州政府於兒童是否需要施打疫苗各也都持有不同看法。（圖／記者李毓康攝）
此外，各州政府於兒童是否需要施打疫苗各也都持有不同看法，支持方主要以COVID-19名列於兒童主要死因前十名而建議施打疫苗做為防治措施，而反對方則認為對於5－11歲兒童，疫苗預防急診之效益在Omicron變種病毒時期僅達51%，且兒童於確診Omicron變種病毒後，以頭痛、咳嗽、流鼻涕，以及發燒等輕微症狀為主。雖然目前有少部分（確診個案中約十萬分之二）可能發展成為皮疹、結膜炎、腹瀉、嘔吐等腸炎症狀之多重發炎綜合症(Multiple Inflammatory Syndrome in Children，MIS-C)且其中以5-11歲確診兒童為主，但兒童施打疫苗後之長期副作用仍缺乏長期觀察實證資料支持，因此仍反對孩童施打疫苗。
COVID-19兒童疫苗施打支持及反對因素
因素1：兒童疫苗效益
疫苗效益為一首要因素，決定兒童是否須要施打疫苗，美國最近一份研究在亞歷桑納州（鳯凰城、圖森）、佛羅里達（邁阿密）、德州（坦普爾）、猶他州（鹽湖城）以主動監測的方式，定期對參與者不論是否有症狀都施行RT-PCR檢測，並且要求參與者家長回報小孩的防疫作為及身體狀況，在比較完整接種輝瑞疫苗及未接種的1364名參與者之後，發現兩劑疫苗施打可以有效降低5－11歲兒童Omicron感染達31%（95%信賴區間：9－48%），對12－15歲青少年的效益更高達59%（95%信賴區間：24－78%），而針對感染個案的比較則發現，完整施打的染疫者，因疫臥床天數顯著少了0.6天 （95%信賴區間：0.1－1.1），但因疫缺課時數則增加了11.1小時 （95%信賴區間：4.6－17.6)。（Fowlkes et al , 2022）
另外，除了預防感染的效益外，美國在2021年4月到2022年1月之間，評估兒童施打兩劑輝瑞疫苗對於預防急診之效益，結果顯示12－15歲及16－17歲孩童施打兩劑疫苗5個月內，對於Delta效益為92%及85%，隨之在5個月後，下降至79%及77%。對於Omicron施打兩劑5個月內效益，12－15歲及16－17歲分別為45%及34%，5個月後即無法有效預防重症。然而16－17歲的青少年施打第三劑疫苗的證據顯示，追加劑疫苗施打後，對於Omicron的效益提升至81%，但對於青少年第三劑疫苗效益，隨時間的變化，仍須其他研究證實（Klein, et al, 2022.）。
因素2：兒童感染抗體濃度低
美國就2020年家戶中成員包含134名兒童與160名成人，在感染新冠肺炎並為輕症者，以血清調查來探討兒童與成人抗體是否不同，發現兒童感染後血清抗體陽性比例僅為37%，較成人的76%為低。抗體有陽性表現者，其感染時，不論兒童或成人，感染時的病毒量要較高；在免疫反應上，抗體陽性成人，其IgG陽性記憶性B細胞較低，因而會有較多的過渡性B細胞，這種是在感染新冠肺炎時，為了激發既有B細胞記憶的現象，抗體陽性成人在CD4+記憶性細胞也較抗體陰性或無感染成人高，但在兒童並無這樣的表現，影響兒童抗體血清轉換能力 （Toh et al., 2022）。藉此研究，我們可以發現兒童在面對新冠病毒，既使没有抗體產生，但仍為輕症，顯示兒童很快可以啟動第一層自然免疫反應因應，很快可以清除病毒，但在CD4+記憶性細胞没有像成人一樣的反應，顯示兒童感染後在第二層適應免疫反應力較成人為低。因此長期而言，兒童可能較成人不具保護力，更易感染新冠肺炎。
▲長期而言，兒童可能較成人不具保護力，更易感染新冠肺炎。（圖／台中市府提供）
因素3: 父母疫苗施打間接保護力
除了孩童本身施打疫苗能有效降低COVID-19感染之外，父母施打疫苗是否能間接保護孩童？以色列於2020年7月至2021年8月間評估家戶接種BNT疫苗對於家庭內的保護效果，而保護效果主要為直接效益（預防自身感染）及間接效益（預防家戶中其他成員感染），研究結果顯示，完整施打疫苗三個月內，在Delta流行前，直接效益為89.4%（95%信賴區間：88.7%－90.0%），隨著疫苗保護力消退下降至58.3% （95%信賴區間：45.8－67.9%），在Delta流行期間，直接效益為72.0%（95%信賴區間：65.9－77.0%），隨著疫苗保護力消退下降至40.2%（95%信賴區間：37.6－42.6%），顯示疫苗施打無法提供家戶感染的間接保護力（Prunas et al., 2022）。
而另一篇同為以色列的家戶研究，在2021年1月至9月間，評估父母接種BNT疫苗對於家庭內兒童保護效果，結果顯示對於Alpha及Delta變種病毒直接效益分別為94.4%（95%信賴區間：93.2%－95.4%）及86.3%（95%信賴區間：83.4%－88.6%），父母其中一位施打疫苗的間接效益為26.0%（95%信賴區間：14.0%－36.2%）及20.8%（95%信賴區間：11.4%－29.1%），雙親接種疫苗的間接效益為71.7%（95%信賴區間：68.6%－95.4%）及58.1%（95%信賴區間：53.1%-62.6%），顯示父母施打疫苗可以有效降低孩童感染風險（Hayek et al., 2022）。
然而兩篇研究結果不同的可能原因為Prunas et al.研究所納入的家戶型態並非特定於家長對於孩童的傳播關係，而第二個可能原因為Hayek et al.研究中父母施打疫苗時程較短，疫苗保護力尚未消退。因此其效益評估結果較高(Hayek et al., 2022)。
因素4: 非藥物公衛措施（NPI）降低校院感染效益
▲除了疫苗以外，NPI亦為兒童防疫的一重要措施。（圖／記者湯興漢攝）
除了疫苗以外，NPI亦為兒童防疫的一重要措施，美國－阿肯色州於2021年8月至10月針對各學校是否實施口罩令進行感染風險評估，而口罩令實施主要分為：
(1) 無口罩令實施
(2) 實施部分口罩令：僅在特定時間、活動或僅有特定族群配戴口罩，如：室外、運動時得不配戴口罩
(3) 完全實施口罩令。
與完全實施口罩令相比，部分實施口罩令無法有效降低感染，而完整實施口罩令之校園可降低23－24%的感染發生。然而，除了口罩令配戴之外，若以兒童疫苗施打作為校園防疫，則疫苗涵蓋率需要達40%以上，才能有效降低學童感染風險（Donovan et al., 2022）。
雖然實證研究顯示，兒童施打疫苗能有效降低其感染，也能免於兒童因染疫而產生Long COVID，但目前對於兒童進行疫苗施打，仍侷限於少數歐美國家，兒童疫苗施打後，抗體的免疫性較低，加上兒童防疫仍可以藉由家長疫苗施打保護孩童感染及校園NPI防疫手段等因素，使得兒童施打疫苗無論在個人及族群層次會因為不同國家、區域及不同疫情流行而有不同決策，台灣目前因為Omicron感染流行還是屬於低疫情地區，而且18歲以上施行二劑覆蓋率已達幾乎80%，所以考慮兒童感染幾乎為輕症之下，目前暫時不提供施打，未來也可以滾動式決策來進行。
參考文獻
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Donovan, Catherine V. "SARS-CoV-2 Incidence in K–12 School Districts with Mask-Required Versus Mask-Optional Policies—Arkansas, August–October 2021." MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report 71 (2022).
Fernandez-Davila N, Taylor MG, Anvari S. Hypersensitivity Reactions to COVID-19 Vaccines-Identify High-Risk Children and Vaccinate the Rest. JAMA Pediatr. (2022)
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Mallapaty, Smriti. "Kids show mysteriously low levels of COVID antibodies." Nature (2022).
Munblit, Daniel, et al. "Legacy of COVID-19 infection in children: long-COVID will have a lifelong health/economic impact." Archives of disease in childhood 107.3 (2022): e2-e2.
Prunas, Ottavia, et al. "Vaccination with BNT162b2 reduces transmission of SARS-CoV-2 to household contacts in Israel." Science (2022): eabl4292.
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Toh, Zheng Quan, et al. "Comparison of Seroconversion in Children and Adults With Mild COVID-19." JAMA Network Open 5.3 (2022): e221313-e221313.
Wang, Lindsey, et al. "COVID infection severity in children under 5 years old before and after Omicron emergence in the US." medRxiv (2022).
Zimmermann, Petra, et al. "Should children be vaccinated against COVID-19?." Archives of disease in childhood 107.3 (2022): e1-e1.
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