▲Delta病毒已成為全球新冠肺炎的主流病毒株。（示意圖／CFP）
● 林庭瑀／台灣大學公共衛生學院預防醫學與流行病學研究所博士後研究員
● 許辰陽／台灣大學公共衛生學院公共衛生碩士學位學程兼任助理教授
● 陳立昇／台北醫學大學口腔醫學院副院長
● 陳秀熙／台灣大學公共衛生學院預防醫學與流行病學研究所教授
本文利用台灣地區七月至九月中Delta病毒入侵，在社區流行機師疫苗突破性感染及實施社交距離較困難幼兒院群聚感染說明高Ct值Delta病毒隱憂及威脅，並剖析台灣防疫政策如何因應此Delta病毒世界流行。
文章首先藉由疫苗突破性感染了解Delta病毒變異點高病毒量變化，利用此知識剖析機師及相關疫苗突破性感染與社區傳播評估進而了解病毒量動態變化和疫苗施打之關係，最後並提出三聯體防疫措施對於未來台灣返回常態之準備。
疫苗突破性感染與Delta變異株病毒量變化
近期的多例Delta變種病毒造成的疫苗突破性感染個案，其高病毒量以及高傳播力源自此變異株在第681個胺基酸位置的特殊突變P681R所造成。由於此Delta變異株的P681R胺基酸突變造成的病毒入侵機轉，其造成的疫苗突破性感染個案往往具有高病毒量，也大幅提高社區傳播與流行爆發的風險（Shang et al., 2020; Scudellari, 2021）。
Delta 變異株可借用人體表面的TMPRSS2提高入侵效率之關鍵在於其可利用人體細胞的 Furin蛋白酶，對其棘蛋白進行前處理（Prime）。
經過Furin蛋白酶前處理過的棘蛋白可以快速且有效率地與宿主細胞膜融合，此為變種新冠病毒與不同於2003年SARS病毒具有高病毒與高傳播力的關鍵。
目前研究顯示2003年SARS病毒棘蛋白以前處理的比例不到10%，Alpha變異株約有50%的棘蛋白經過前處理，而Delta變異株則有超過75%的棘蛋白已經過前處理（Benton et al., 2020; Scudellari, 2021）。
Delta變異株由於具有RBD結合位置的改變同時併有P681R突變，除了造成免疫逃脫外，高病毒量更加使施打疫苗所產生的中和抗體濃度與效價皆不足以保護人體免於受到感染，對於需持續暴露於高病毒環境個案如機師與醫療工作人員等，不斷發生的疫苗突破性感染也顯示疫苗對於變種病毒保護力的不足（Keehner et al., 2021）。此外，變種病毒感染帶來的高病毒量更提高了疫苗突破性感染的可能性。
新加坡針對218位新冠肺炎確診者，其中84位中有接受過mRNA疫苗接種，其中71位為接種兩劑完整疫苗，4位接受非mRNA疫苗，另有130位未接受疫苗研究疫苗突破性感染之病毒量變化進行研究（Chia et al., 2021）。
接受mRNA疫苗但為疫苗突破性感染的確診者中，首先發現無症狀約佔20%，較未接受疫苗而確診者的9%要高，但疫苗突破性感染者在確診時的病毒量（Ct值中位數: 19.2）是與未接受疫苗確診者（Ct值中位數: 18.8）非常相近，但就診斷後每日病毒量的觀察，在疫苗突破性感染者之病毒量下降的速度會較未施打者要快的特性，且疫苗突破性感染者的症狀種類個數也較未施打者少，從這個實證可以了解疫苗對於症狀及疾病嚴重度的可能預防效果。
▲屏東Delta印度變異株群聚及其相關個案關聯圖。（圖／指揮中心）
在6月下旬發生的屏東Delta變種病毒境外移入造成的社區傳播，當時因為社區民眾多無接種疫苗，感染Delta變種病毒的17位個案中，病毒量都相當低，範圍自10.8到28，其中位數為18.9，與新加坡的未施打疫苗確診者的病毒量接近，Delta變種病毒低Ct值高病毒量的特性顯示其傳播能力會較過去英國株更強，而一旦病毒產生突破性感染時，其病毒量仍維持低Ct值的特質。
機師疫苗突破性感染與社區傳播
近日某國藉航空機師在施打兩劑完整疫苗後仍受到疫苗突破性感染，引發家庭群聚傳播後，即進行一連串的接觸者匡列及檢疫，以圍堵Delta變異株感染可能造成的社區感染。
透過上述Delta 變異株入侵人體細胞與病毒量變化的認識，以及藉由偵測病毒量及疾病感染時間軸研判，案16120機師發病後的病毒量（兩次Ct值皆為28），其可能感染源為芝加哥機場的外站，8月26日入境台灣後在自主健康管理期間感染給其子（案16122），並在8月30日派飛澳洲感染給同班機的機師（案16119）。
因此，該機師之子於9月2日所檢測較低的Ct值11與機師同事於9月3日再檢測之Ct值18，顯示兩位皆可能為近期感染，症狀後所偵測的Ct值相當低，而機師之子由於未施打疫苗，在數日與機師父親接觸期間，被感染風險極高，而同住母親迄今未被確診是否與可能已施打疫苗有關需進一步了解，但無庸置疑的是同班機師同事在長時間飛行時的接觸後亦受感染而成為疫苗突破性感染個案。
此案對於台灣Delta變種病毒防疫措施有相當啟示作用，首先在機師自主健康管理期間外出期間是否會造成社區群聚，以及機師之子感染後在學校活動期間，是否會因可能的Delta變種病毒而造成社區感染，我們藉由SEIR（Susceptible-Exposed-Infected-Recovery）傳染病傳播模型，在設定傳播病毒為Delta變種病毒、二級警戒NPIs有50%的情境下，在案16120機師於8月26日至9月2日可傳播期間，接觸個案為345位下，經模擬可能產生6位感染個案（包含已知機師小孩與同事），若二級警戒NPIs有達70%的情境下，則可能產生3位感染個案。
而案16122機師之子於8月28日至8月31日期間，以及9月1日學校活動時，接觸個案為264位與校園接觸者為2,656位下，若二級警戒NPIs有達50%的情境下，經模擬可能產生4位感染個案，若NPIs有達70%的情境下，經模擬可能產生3位感染個案，然而當NPIs高達90%的情境下二者可能產生感染個案機率都非常低，經模擬均不會額外產生新個案。
而後續擴大檢測結果顯現不論是案16121機師或是16122個案之子並未造成後續其他個案感染，證實當時在該案職場或是學校環境中NPI實施相當嚴謹，因而能有效控制後續傳播。
▲圖1、機師疫苗突破性感染之染疫時間軸與傳染鏈。（圖／作者團隊提供）
Delta 高Ct值無症狀（隱性）感染之剖析
除了疫苗突破性感染外，在某些場域中像是幼兒園的幼兒在目前無法給予疫苗保護也無法提供口罩與社交距離的保護時，當面對Delta變種病毒的侵襲時，十分困難阻止病毒的傳播。
從台灣九月爆發的幼兒園群聚感染中推估當時Rt值為4.65，NPI僅有35%，無法有效阻斷傳播，而導致多位幼兒感染，傳染鏈也進而擴散到家戶感染，甚至到社區及職場感染。然而從此群聚Ct值監測的資料可以發現個案之間病毒量異質性大，我們進一步利用Delta病毒Ct值動態變化相關研究剖析此次幼兒園群聚感染事件。
首先由廣東省佛山Delta變種病毒群聚感染事件（Kang et al., 2021）的觀察可以反映感染Delta變種病毒在發病前3-4天（隱性感染時期）及發病時其病毒量均相當高，加上上述新加坡研究亦可看出未施打疫苗及突破性感染者在發病時病毒量也都很高，並且疫苗突破性感染者發病後病毒量較未施打疫苗者有更快速下降的特性。
我們可以藉由此研究在突破性感染以及未施打疫苗感染者隨時間的Ct值變化可以推估（見圖2），雖然某埃及籍返台的幼兒園孩童父親（未施打疫苗），在9月6日檢測Ct值相當高為37.9 （在此次之前登機前、入境後的檢測均為陰性，檢測不出Ct值），但就感染的Ct值變化推測其28天前（8月8日） Ct值可能為18.8。而另名麻醉師雖然在9月7日檢測Ct值為38.5，推測其13天前Ct值為19.2。
然而以此Ct值的動態變化，可以推論當發現確診個案為低病毒量者，雖然當下低病毒時可能傳染力不高，但表示在該個案過去曾處於高病毒量時期並未被發現必需慬慎面對，避免造成可能的社區傳播威脅；然而反觀屏東Delta群聚事件，大多數個案確診時的Ct值仍低，表示當時快速匡列而即時找出發病初期的個案，阻斷後續流行波，因此造成社區傳播威脅則會較小（圖3）。
▲圖2、幼兒園群聚感染Delta變種病毒可能的病毒量變化。（圖／作者團隊提供）
▲圖3、屏東群聚感染Delta變種病毒可能的病毒量變化。（圖／作者團隊提供）
除此之外，從新加坡研究中對於Ct值的動態監測可以發現即使發病後14天，仍有部分個案屬高病毒量（圖4），而這群人皆為未施打疫苗者，表示即使在14天居家隔離期之後仍可能具有高傳染力，因此除了在14天居家隔離期間配合RT-PCR之外，後續也應在自己健康管理階段利用快篩偵測出高病毒量感染者，以防止高病毒量感染者進入社區造成傳播之風險。（Chia et al., 2021; Kang, et al. 2021）
▲圖4、Delta變種病毒在發病後的Ct值變化。（圖／作者團隊提供）
三聯體（Triad）防疫策略
從近期Delta變異株感染者在病毒量的變化，可以發現Delta變種病毒的病毒量具動態變化，當個案疾病感染軸不清楚時，若檢測到低病毒量（Ct值高）時，有可能是在症狀前期，還未來到高病毒量（Ct值低）時期，就要小心個案具傳播風險，但也有可能是已曾經感染一段時間，也已越過高病毒量時期，而來到康復期的低病毒量（Ct值高），雖然一般認為已不具傳播力，但也有可能有忽然的高病毒量仰起，不得不慎，由以上的描述就可以了解單點的一次核酸病毒檢測，並無法掌握整個症程與傳播的全貌，但這些仍需要有更多研究與臨床觀察予以進一步證實。
然而，面對病毒量變化莫測的Delta變種病毒，我們提出COVID-19三聯體（Triad）防疫策略，包含疫苗、NPIs及檢測三大項，在疫苗突破性感染及低涵蓋率的問題下，無法達到群體免疫之情境，應利用NPIs及檢測相輔相成，預防感染發生及藉由檢疫及快篩檢測早期偵測Delta高病毒無症狀隱性感染。
因此防疫工作除了加速疫苗覆蓋與維持適當的NPI防護外，更應該進行「常規檢測」，不論是在高危險境外移入的邊境控管，或是調查社區可能的隱性個案，精準篩檢是可以思考的策略，例如即使民眾在自主健康管理期過後，若仍在一個月期間仍保持定期的居定快篩，或是在接觸可能的高風險個案，例如機師或醫護的家人等，也能定期使用居家快篩，將可提前發現感染個案而阻止傳播。
參考文獻
Benton, Donald J., et al. "Receptor binding and priming of the spike protein of SARS-CoV-2 for membrane fusion." Nature 588.7837 (2020): 327-330.
Chia PY, Xiang Ong SW, Chiew CJ, et al. "Virological and serological kinetics of SARS-CoV-2 Delta variant vaccine-breakthrough infections: a multi-center cohort study". bioRxiv. 2021.
Keehner, Jocelyn, et al. "Resurgence of SARS-CoV-2 Infection in a Highly Vaccinated Health System Workforce." New England Journal of Medicine (2021).
Khang et al. "Transmission dynamics and epidemiological characteristics of Delta variant infections in China". medRxiv. 2021.
Scudellari, Megan. "How the coronavirus infects cells-and why Delta is so dangerous." Nature 595.7869 (2021): 640-644.
Shang, Jian, et al. "Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2." Proceedings of the National Academy of Sciences 117.21 (2020): 11727-11734.
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